细胞在自身免疫性疾病中的作用
自身抗体
风湿免疫病的中心是自身抗体的产生。自身抗体参与自身免疫性疾病的多种发病机制。
一，免疫复合物可以形成或沉积在组织中，可以激活补体，诱导补体依赖的细胞毒性(CDC)造成组织损伤。例如，在狼疮性肾炎小鼠模型中，阻断B细胞共刺激，联合环磷酰胺治疗，可减少免疫复合物沉积和肾小球肾炎，并保留肾功能。在类风湿关节炎(RA)与类风湿因子、结合IgGFc区的自身抗体以及抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPAS)的产生有关。在RA中，含类风湿因子和含ACPA的免疫复合物都能激活关节补体通路，导致C5a的产生和膜攻击复合物(MAC)的产生，两者都会导致关节损伤;类风湿因子IgM也能增加由ACPA介导的免疫复合物介导的补体激活。
二，自身抗体可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)促进组织损伤，其机制是通过靶组织抗原与巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞和其他效应细胞类型的Fc受体(FcRs)协同作用。例如，易患狼疮的小鼠有IgG FcR基因突变，从而减少了效应细胞的参与，减少了肾小球肾炎，改善了肾输出。
三，含有免疫复合物的自身抗体还可以通过FcRs和Toll样受体的双重作用(在巨噬细胞和树突状细上)或B细胞受体(BCR)和TLRs(在B细胞上)的双重作用来激活免疫细胞。
通过免疫复合物促进抗原负载到树突状细胞上，使这些细胞能够有效地激活T细胞。
T细胞和B细胞相互作用
B细胞是少数几种可以通过MHCⅡ类分子的专业APC细胞。虽然树突状细胞被认为是幼稚CD4 T细胞反应的主要发起者，但B细胞也可以通过MHCⅡ类介导的抗原提呈与CD4 T细胞相互作用并激活CD4 T细胞，而CD4 T细胞则反过来提供同源B细胞的帮助。
在免疫应答过程中，原始CD4 T细胞由抗原提呈树突状细胞启动，然后分化为T辅助细胞亚群，包括T滤泡辅助细胞(TFH)。在生发中心，TFH细胞与同源B细胞相互作用，促进同型转换和体细胞高突变，促进B细胞分化为记忆B细胞和浆细胞。抗原呈递失调与自身免疫的发病机制密切相关。例如，某些HLA-DRB1等位基因可以结合瓜氨酸化肽，并与RA的发生发展有关。此外，其他HLA I类和II类等位基因与系统性红斑狼疮(SLE)和强直性脊柱炎的易感性有关。
病理T细胞-B细胞相互作用也与炎症组织中异位淋巴样结构的存在有关(例如RA中的滑膜)，以及自身抗体亲和力成熟的证据。例如，在系统性红斑狼疮小鼠模型中，抗核抗体(ANAs)经过体细胞高突变，成为高亲和力(从而高致病性)自身抗体。此外，RA患者的ACPA和类风湿因子也有机体高突变的迹象，提示RA发病过程中亲缘关系的成熟参与RA的发病过程。
除了B细胞-TFH细胞相互作用外，B细胞和其他细胞之间的相互作用在自身免疫力失调起重要作用。例如，在RA42患者的滑膜中，能够增强非淋巴组织(称为外周T辅助细胞)中的B细胞反应的不同T细胞群。
细胞因子产生
除了自身抗体的产生和抗原的提呈外，B细胞还可以通过产生细胞因子来调节免疫反应。B细胞可产生促炎细胞因子如IFN-γ、IL-6和IL-2，以及抗炎细胞因子IL-10和IL-4。多发性硬化症尤其涉及B细胞产生细胞因子的紊乱，但B细胞介导的细胞因子分泌在其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和RA中也受到干扰。
在SLE小鼠模型中，B细胞产生IL-6和IFN-γ是自发的生发中心形成和TFH细胞分化所必需的，这一过程可能也发生在其他自身免疫性疾病中(例如，IFN-γ表达的B细胞在多发性硬化中扩展)。B细胞来源的IL-6能促进B细胞的增殖，并对T细胞及其他类型细胞发挥多向性作用。因此，治疗性靶向B细胞可以防止B细胞和T细胞的耐受性丧失，并减少能够促进自身免疫的炎症反应。
与促炎B细胞反应不同，调节性B(Breg)细胞的特点是产生抗炎细胞因子，如IL-10、TGF-β和IL-35。产生IL-10的Breg细胞对自身免疫的发展具有重要的保护作用，包括在小鼠自身免疫模型：多发性硬化、SLE和RA。转化生长因子β是由一些Breg细胞产生的，也可以调节T细胞的活性。此外，在2014年，研究人员描述了一群能抑制自身免疫IL-35表达的Breg细胞。
免疫检查点调控B细胞活化
B细胞活化在适应性免疫反应中起着重要的作用，并受到关键的刺激和抑制检查点的调控。
B细胞抑制检查点既能抑制自身反应性B细胞的激活，又能抑制过度刺激的反应。
对于非多价抗原，激活B细胞需要两种信号：BCR参与和共刺激信号。与BCR结合的抗原定义了B细胞反应的特异性，而协同刺激功能对于克服抑制性检查点很重要。
在B细胞的发育过程中，通过BCR的阳性和阴性选择形成了成熟的B细胞库，降低了对自身抗原的反应性。在B细胞发育的早期，骨髓中的自身反应性B细胞经历了包括受体编辑和/或细胞缺失在内的阴性选择过程。
SLE和RA中自身反应性幼稚B细胞的检测表明，这些中枢耐受机制的异常参与了自身免疫的形成。一旦B细胞迁移到边缘，附加的抑制性检查点通路确保残留的自体反应B细胞被消除或沉默，而协同刺激信号则确保只有具有非自反应BCR的B细胞被激活。其中许多刺激和抑制性检查点通路间接地控制B细胞的存活、增殖和活化。
抗原结合和BCR寡聚是B细胞活化的两种主要模型。无论是哪种模型，B细胞的激活都依赖于BCR与不变的Igα和Igβ链(也称为CD79A和CD79B)之间的非共价相互作用。这些链含有免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAMs)，在BCR的抗原参与下，酪氨酸激酶LYN将其磷酸化。然后通过SYK和BTK激酶对下游激活信号进行扩增和传递。因此，BCR激活是通过激活共受体及其相关激酶来介导的，这就需要克服来自抑制性共受体的抑制信号。
B细胞刺激检查点及信号通路
B细胞刺激检查点包括多种细胞因子、细胞因子受体、其他细胞表面受体和下游信号通路。
CD40
同源T细胞通过提供CD40配体(CD40L;又称CD154)的共刺激信号来促进B细胞和浆细胞分化。这些同源T细胞被B细胞表面的CD40L与CD40相互作用而相互激活。CD40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的一员，它由多种免疫细胞(包括B细胞)和其他细胞(如血小板)表达。
在不经CD40或其他受体共同刺激的情况下，BCR触发可导致B细胞凋亡而非B细胞活化。在没有CD40介导的共刺激作用下，B细胞不能被激活，这是阻止自身反应B细胞成熟的一个检查点。
CD40L在系统性红斑狼疮、RA和多发性硬化症等多种自身免疫性疾病的T细胞上表达上调，可溶性CD40L水平与自身抗体滴度和疾病活性相关。
Toll样受体
作为CD40的替代品，通过双重刺激BCR和T细胞TLRs，B细胞可以独立激活。
TLRs识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMP)，它们对宿主防御和伤口愈合非常重要。
细菌或病毒PAMPs，如脂多糖、双链RNA或类病毒颗粒，可被BCR(在抗原特异性B细胞上)和TLRs检测到。细胞表面TLRs和BCR可与病原体表面的配体同时接触，而溶酶体TLRs与BCR可以与RNA、DNA和其他细胞内配体、病原体摄取后被降解的碎片结合。
TLR还能结合自配体或DAMP，在一定条件下促进保护性和修复性反应，以及致病性自身免疫病理反应。
细胞内的成分，如DNA和RNA，可在细胞死亡和组织损伤期间暴露，然后与B细胞上的TLRs相互作用。虽然这些成分通常由巨噬细胞清除，但与抗体的相互作用会导致这些自身抗原的积累和稳定。所合成的免疫复合物可同时激活TLR和BCRs，降低B细胞活化所需的受体结合阈值。
2002年，TLR在体外系统中参与了自身免疫B细胞的活化，在这种系统中，自身DNA免疫复合物对TLR9和BCR的双重刺激导致自身免疫B细胞的激活(在这种情况下，激活类风湿因子阳性的B细胞)。
这一观察提供了一个机制模型来解释类风湿因子的产生;在这个模型中，类风湿因子阳性B细胞上的BCR与抗体的Fc结构域的结合，也与TLR配体(如DNA、RNA或纤维蛋白原)结合在一起，导致B细胞的双重刺激和激活。
此外，与病毒单链RNA(SsRNA)结合的TLR 9、TLR 7和TLR 8也参与了自身免疫的发展。例如，含有ssRNA或RNA结合蛋白的免疫复合物(如小核核糖核蛋白(SnRNPs))。
SM、Ro、La和转移RNA合成酶在TLR7和BCR的双重作用下，可刺激类风湿因子阳性B细胞。直接结合TLR配体的B细胞，或通过BCR结合TLR配体的RNA结合蛋白，也可能以类似的方式被激活。TLR和BCRs的双重刺激可能参与SLE、肌炎、Sjögren综合征和其他自身免疫性风湿病的自身抗体产生及发病机制，其中自身反应性B细胞和自身抗体的靶向含DNA和RNA蛋白或分子复合物。
CD19
除CD 40共刺激或TLRs双重刺激外，辅受体CD19的激活还可促进B细胞的活化。CD19是一种与BCR相关的免疫球蛋白超家族糖蛋白，从B细胞前阶段到浆细胞分化阶段在B细胞上表达。CD19信号通过酪氨酸激酶LYN和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)来扩增BCR信号，降低了BCR激活的阈值。CD19是BCR信号复合物的一个重要特征，对B细胞的激活具有重要意义。B细胞活化需要CD19和BCR，而单独刺激任一受体可导致B细胞凋亡。
研究人员已经在SLE或天疱疮患者中发现了独特的CD19hiB细胞群，尽管这些细胞在疾病中的作用还需要进一步研究。因此，CD19除了CD20和其他B细胞抗原外，治疗自身免疫性疾病的潜在的免疫调节治疗靶点。
BAFF
B细胞活化因子(BAFF;TNFSF13B)是一种属于TNF的细胞因子家族 ，并可通过间接促进B细胞活化，促进B细胞存活、增殖和/或分化。BAFF由多种免疫细胞产生，包括滤泡树突状细胞和单核细胞，通过与三种不同受体的相互作用，即跨膜激活剂;钙调节因子(TACI;又称TNFRSF13B);B细胞成熟抗原(BCMA;又称TNFRSF17)。
与其他一些细胞因子类似，BAFF通过发挥促进生存的作用，而不是通过提供传统的共刺激信号来促进T细胞对B细胞的共同刺激。BAFF不是提供次级B细胞激活信号，而是促进B细胞存活，增加B细胞遇到足够信号而被激活的可能性。因此，在自身免疫中，BAFF可以通过诱导B细胞接受激活信号，来增加自身反应性B细胞的总数，和/或超过外周耐受机制。
BAFF浓度在SLE或其他自身免疫性疾病患者的血清中经常升高。例如，SLE患者血清BAFF浓度与抗双链DNA(dsDNA)抗体滴度相关。此外，BAFF编码基因TNFSF13B中的一个变体与多发性硬化和系统性红斑狼疮密切相关。该变异体编码一个截短的mRNA，逃避微RNA介导的抑制，导致BAFF蛋白的产量增加。Belimumab是一种针对BAFF的人IgG 1单克隆抗体，是治疗系统性红斑狼疮自身抗体阳性者的有效治疗方法。
IL-6
细胞因子IL-6初被鉴定为B细胞生长因子和血浆细胞分化因子，但IL-6对其他免疫细胞类型也有多种作用。IL-6由B细胞和巨噬细胞等细胞产生;巨噬细胞由于FcR参与IgG的作用而增加IL-6的产生。
在RA中，IL-6血清浓度升高与关节损伤有关，可能是由于IL-6参与促进破骨形成。用抗IL-6受体(IL-6R)的人源化单克隆抗体tocilizumab阻断IL-6，可改善RA患者的影像学结果。
在SLE患者中，B细胞来源的IL-6通过促进T辅助细胞分化和IL-21产生促进自身免疫GC的形成，进而促进B细胞的生长和分化。然而，对系统性红斑狼疮(SLE)患者进行IL-6阻断的初步研究显示，疗效微乎其微。
IL-21
细胞因子IL-21由多种T辅助细胞亚群产生，在B细胞活化、增殖、分化、亲和力成熟和抗体产生等方面具有重要作用。
IL-21通过促进B细胞的活化和扩张来促进炎症反应，而SLE、1型糖尿病或炎症性肠病患者的血清IL-21浓度与健康人相比有所增加。
在生发中心，TFH细胞来源的IL-21通过激活激活诱导的胞苷脱氨酶(AID)调节B细胞向IgG、IgA和IgE的类转换，并促进活化的B细胞分化为记忆B细胞和浆细胞。
阻断IL-21可导致T细胞诱导的B细胞增殖、分化和抗体分泌减少。靶向IL-21可能是一种广泛的治疗方法，可用于治疗因B细胞功能失调而在不同发育和/或激活阶段产生的自身免疫性疾病。
B细胞抑制性检查点
CD22
CD22在调节B细胞对自身抗原的反应中起着重要的作用。该分子是一种跨膜受体，属于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族。CD 22与真核细胞表面发现的α2，6连接唾液酸结合，但不结合细菌。
该受体与BCR相关，包含三个胞浆免疫受体酪氨酸基抑制基序(ITIMs)，它们在配体结合后与BCR抗原结合被磷酸化。随后，磷酸酶SHIP1和SHP1的出现抑制了BCR下游的信号传递。这种抑制被认为是通过调节BCR激活阈值来阻止B细胞对自身抗原的反应。
FcγRIIb
低亲和力免疫球蛋白-γFc区域受体IIb(FcγRIIb)是B细胞的抑制性FcR和表达的FcR，该分子对限制抗体介导的免疫应答至关重要。
IgGFc区与FcγRIIb胞外区结合后，其单个胞内ITIM结构域被BCR相关激酶磷酸化，随后SHIP 1磷酸酶的出现抑制了BCR下游的信号传递，破坏了BCR复合物的稳定。
当免疫复合物中饱和IgG抗体的抗原与BCR一起触发FCγRIIb时，这一过程被认为是调节免疫应答的过程。因此，FcγRIIb被认为有助于防止自身免疫，在人类基因组范围内的相关研究和小鼠研究中，FcγRIIb的基因位点突变与RA、系统性红斑狼疮和多发性硬化症有关。
其他抑制性检查点
编码B细胞表达的其他抑制性受体的基因多态性，包括CD5、CD72、白细胞免疫球蛋白样受体1(LIR1;又称CD85j)和PD1，也与自身免疫功能相关。
B细胞表达额外的抑制性受体，包括癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)和白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)。这些受体，以及其他不太为人所了解的分子，有助于维持B细胞在发育过程中和外周的耐受性。
这些受体为未来的B细胞调节治疗提供了额外的靶点，因为我们对它们的机制的理解在不断提高。
